ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΕ ΕΝΑ ΠΡΟΤΥΠΟ ΜΥΚΗΤΑ ΑΠΟΚΑΛΥΠΤΟΥΝ ΤΑ ΜΥΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΒΙΟΧΗΜΙΚΗΣ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Τα κύτταρα όλων των οργανισμών, από ένα απλό βακτήριο ως τα κύτταρα του ανθρώπινου εγκέφαλου, για να λειτουργήσουν και επιβιώσουν προσλαμβάνουν συνεχώς τροφή και μοριακά σήματα από το περιβάλλον τους και συγχρόνως αποβάλλουν συσσωρευμένες τοξικές ενώσεις από το εσωτερικό τους. Η μεμβράνη όμως των κυττάρων αποτελείται από μια διπλή στιβάδα λιπιδίων που την κάνει πρακτικώς μη διαπερατή, ακόμη και από μικρά μόρια όπως το νερό, ιόντα και τα προϊόντα του μεταβολισμού. Η απαραίτητη και εξαιρετικά ελεγχόμενη πρόσληψη και αποβολή ουσιών γίνεται αποκλειστικά δια μέσου πρωτεϊνών ενσωματωμένων στην κυτταρική μεμβράνη, γνωστών ως μεταφορέων. Η βιολογική σημασία των πρωτεϊνών αυτών αντανακλάται στην παρατήρηση ότι το 10% των γονιδιωμάτων κωδικοποιεί μεταφορείς, καθώς και στο γεγονός ότι μια σειρά σοβαρών γενετικών ασθενειών (κυστική ίνωση, διαβήτης, ελαττωματική νευροδιαβίβαση, κτλ) οφείλεται σε δυσλειτουργία των μεταφορέων. Επίσης, η λειτουργία ή δυσλειτουργία των μεταφορέων σχετίζεται άμεσα με την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων και αντιβιοτικών, καθώς είναι συνδεμένη με την πρόσληψη και αποβολή τους από τα κύτταρα. Παρ' όλη τη σημασία των μεταφορέων γνωρίζουμε ελάχιστα για τον μηχανισμό δράσης τους, κυρίως στα κύτταρα των ανώτερων (ευκαρυωτικών) οργανισμών, λόγω πειραματικών δυσκολιών στη μελέτη τους.

Ένα σημαντικό βήμα στη κατανόηση των ευκαρυωτικών μεταφορέων έγινε από τη συνεργασία της ομάδας μου, και κυρίως του συνεργάτη μου Σ. Αμίλλη (Τμήμα Βιολογίας, ΕΚΠΑ), με αυτή του Καθ. Μάνου Μικρού (Τμήμα Φαρμακευτικής, ΕΚΠΑ), και δυο ομάδων από το Imperial College (Prof. Bernadette Byrne) και το Warwick University (Prof. Alex Cameron) της Αγγλίας. Χρησιμοποιώντας ως πρότυπο σύστημα μελετών τον νηματοειδή μύκητα Aspergillus nidulans (μια απλή μούχλα που επιτρέπει εξαιρετικές προσεγγίσεις γενετικής, βιοχημείας και μοριακής βιολογίας), παράλληλα με την ανάπτυξη μεθοδολογιών απομόνωσης, καθαρισμού, σταθεροποίησης, κρυστάλλωσης και δομικής ανάλυσης ενός μεταφορέα πουρινών (δομικά στοιχεία του DNA), οι ομάδες μας οδηγηθήκαν σε δυο πρωτότυπα και αναπάντεχα ευρήματα.  Πρώτον, ο μεταφορέας φαίνεται ότι πέραν ενός βασικού κέντρου δέσμευσης των ουσιών που μεταφέρει (υποστρωμάτων) διαθέτει μια σειρά ‘μοριακών φίλτρων’ τα οποία ελέγχουν με εξαιρετική ακρίβεια ποια ουσία θα μεταφερθεί, ώστε να αποφθεχθεί να μεταφερθούν άλλες, έστω και αρκετά όμοιες ουσίες. Δεύτερον, δυο μόρια του μεταφορέα έρχονται σε στενή αλληλεπίδραση μεταξύ τους και ο διαμερισμός αυτός καθορίζει την φυσιολογική λειτουργία του.

Τα ευρήματα αυτά, που δημοσιεύτηκαν τη Δευτέρα 18 Απρίλιου 2016 στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Nature Communications, αναθεωρούν τη γνώση μας για τον μηχανισμό δράσης των μεταφορέων και έχουν προφανή σχέση με χρήση των μεταφορέων ως μοριακών εργαλείων στον σχεδιασμό νέων φαρμακολογικών προσεγγίσεων υψηλής και ειδικευμένης στόχευσης, οπού ένα φάρμακο θα προσλαμβάνεται αποκλειστικά από το κύτταρο-στόχο και όχι από τα υγιή κύτταρα. Με βάση αυτή την απλή σκέψη, η προοπτική δημιουργίας νέων αντιμικροβιακών φαρμάκων που θα ‘επιτίθενται’ μόνο σε ένα συγκεκριμένο παθογόνο μικροοργανισμό φαίνεται απολύτως εφικτή, καθώς τα κύτταρα του ανθρώπου και οι παθογόνοι μικροοργανισμοί έχουν διακριτά διαφορετικούς μεταφορείς. Μακροπρόθεσμα, η ίδια λογική μπορεί να ακολουθηθεί στη χημειοθεραπεία κατά των καρκινικών κυττάρων, αφού αυτά επίσης εκφράζουν μεταφορείς διακριτούς από τα υγιή κύτταρα. Για να γίνουν όλα αυτά βέβαια χρειάζεται μια συνεχής και σημαντική Εθνική η Ευρωπαϊκή χρηματοδότηση, την οποία δεν είχαμε, ειδικά τα τελευταία χρόνια. (Η έρευνα τη ομάδας μου είχε ως μοναδική οικονομική ενίσχυση χρηματοδοτήσεις από τα κοινωφελή Ιδρύματα Ι. Λάτσης & Fondation Santé).